Антиметаболиты
Фармакологическая группа
Антиметаболитами называют вещества, близкие по химической структуре к эндогенным продуктам метаболизма и ингибирующие, в результате конкурентных отношений, определенные биохимические процессы, что сопровождается нарушением функции клеток и торможением клеточного роста.
Противоопухолевую активность антиметаболитов обнаружили в начале 1960-х гг. Оказалось, что метотрексат, являющийся антиметаболитом фолиевой кислоты, эффективен при некоторых опухолях человека, особенно при хориокарциноме у женщин и при острой лейкемии. Позднее в медицинской практике появились и другие антиметаболиты — аналоги пурина и пиримидина.
К антиметаболитам, применяемым в качестве противоопухолевых средств, относят структурные аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.), пиримидинов (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.).
Цитостатическое действие всех этих соединений связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Антиметаболиты являются фазоспецифичными средствами — они преимущественно действуют в S-фазе клеточного цикла.
Антагонистом фолиевой кислоты является метотрексат. Он связывается с активным каталитическим центром и ингибирует активность фермента дигидрофолатредуктазы, восстанавливающего дигидрофолат до активной формы — тетрагидрофолата, который является коферментом и играет роль переносчика одноуглеродных групп (метильная, метиленовая, метенильная и др.) во многих ферментативных реакциях. Нехватка тетрагидрофолата приводит к нарушению синтеза тимидилата, пиримидиновых нуклеотидов, аминокислот серина и метионина, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка. Поскольку метотрексат оказывает действие в S-фазе клеточного цикла, он наиболее активен в отношении тканей с высокой скоростью пролиферации клеток, таких как опухолевая ткань, костный мозг, клетки слизистой оболочки ЖКТ, мочевого пузыря и др. Метотрексат обладает широким спектром противоопухолевой активности. Основными показаниями к его назначению являются лейкозы, лимфомы, хорионэпителиома матки, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, мочевого пузыря и др.
Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот — аденозин?5'-монофосфата (АМФ) и гуанозин?5'-монофосфата (ГМФ).
Меркаптопурин — первый из тиопуринов, у которого была обнаружена противоопухолевая активность. По строению 6-меркаптопурин близок к аденину, гипоксантину, гуанину.
Цитотоксическая активность проявляется после активации в тканях и обусловлена конкуренцией с гипоксантином и гуанином за фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба они угнетают глутамин?5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу — первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов de novo. В результате нарушается синтез нуклеиновых кислот (более выражено ингибирование синтеза ДНК, чем РНК), нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках опухолей и костного мозга.
Другой антиметаболит из группы аналогов пуринов — тиогуанин — по структуре и механизму действия близок к меркаптопурину. Наибольшее применение антагонисты пурина нашли при лейкозах.
Флударабин — фторированный аналог аденина (фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина). В организме быстро дефосфорилируется до 2-фтор-арабинофуранозиладенина, который захватывается клетками. Внутри клетки фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Кроме того, противоопухолеый эффект частично обусловлен связыванием РНК-полимеразы II и торможением синтеза белка. Широко применяется для лечения лимфопролиферативных заболеваний (в т.ч. В-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности).
Структурные аналоги пиримидина (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.) являются антиметаболитами пиримидиновых оснований (цитозин, тимин, урацил), входящих в состав нуклеотидов.
Противоопухолевое действие аналогов пиримидинов обусловлено их превращением в опухолевых клетках в активные ингибиторы ферментов — тимидилатсинтетазы (фторурацил и его аналоги, ралтитрексид и др.), ДНК-полимеразы (цитарабин), рибонуклеотидредуктазы (гидроксикарбамид и др.), участвующих в синтезе нуклеиновых кислот.
Фторурацил (антиметаболит урацила) был создан в 1962 г. Активность фторурацила обусловлена его биотрансформацией в тканях в активные формы. В процессе внутриклеточных превращений 5-фторурацила (5-ФУ) образуются цитостатически активные метаболиты (5-фтор?2'-дезоксиуридин монофосфат и 5-фторуридина трифосфат). Возможны два механизма повреждения клеток под действием активных метаболитов 5-фторурацила. Во-первых, 5-фтор?2'-дезоксиуридин монофосфат и фолатный кофактор N5–10метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием единого комплекса, что приводит к подавлению образования тимидилата — предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее 5-фторуридина трифосфат вместо уридина трифосфата, что приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.
Вводят фторурацил внутривенно, т.к. он плохо всасывается из ЖКТ. Он имеет высокую токсичность, проявляющуюся миелосупрессией, язвенным поражением слизистых оболочек пищеварительного тракта (в т.ч. язвенный стоматит, энтерит и др.). По спектру противоопухолевого действия фторурацил отличается от аналогов фолиевой кислоты (метотрексат) и пуринов (меркаптопурин и др.) и проявляет наибольшую активность при лечении колоректального рака, злокачественных опухолей молочной железы, желудка, поджелудочной железы и др.
Аналогичными фторурацилу свойствами обладает тегафур (пролекарство), фтористое производное пиримидина, который в организме гидролизуется с образованием фторурацила. По сравнению с фторурацилом тегафур является менее токсичным соединением.
Новой модификацией фторурацила является еще одно производное фторпиримидина — капецитабин, который, в отличие от фторурацила, применяется как пероральный цитостатик. В организме под влиянием тимидинфосфорилазы капецитабин превращается в 5-фторурацил (5-ФУ). Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие его концентрации в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
Механизм противоопухолевого действия тегафура и капецитабина, таким образом, обусловлен образованием фторурацила и его последующей биотрансформацией.
Цитарабин после активации в тканях образует цитарабин?5'-трифосфат, который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу (фермент, катализирующий реакцию синтеза ДНК из предшественников — дезоксирибонуклеозид?5'-трифосфатов), что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Кроме того, цитарабин незначительно влияет на синтез РНК (может встраиваться в ДНК и РНК). Цитарабин обладает противолейкозной активностью. Особенно активен в отношении миелобластов, лимфобластов, лимфоцитов, в меньшей степени — гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.
Гидроксикарбамид был синтезирован в 1869 г., но его противоопухолевая активность в клинических исследованиях была доказана только в 1980-х гг. Цитотоксическое действие гидроксикарбамида обусловлено ингибированием фермента рибонуклеотидредуктазы, в результате нарушается синтез ДНК при отсутствии эффекта на синтез РНК и белка.
К новым структурным аналогам антиметаболитов, полученным путем направленного химического синтеза принадлежат гемцитабин и ралтитрексид.
Гемцитабин является нуклеозидным (дезоксицитидин) аналогом. Имеет фазовую специфичность действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G1/S-фазе. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных ди- и трифосфатного нуклеозидов. Цитотоксический эффект обусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболитов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря и др.
Ралтитрексид специфически ингибирует тимидилатсинтетазу — ключевой фермент в синтезе тимидинтрифосфата (необходим для синтеза ДНК), вызывает фрагментацию ДНК и гибель клетки. Применяется при раке толстой кишки.
В целом, антиметаболиты обладают выраженным противоопухолевым действием и эффективны при ряде злокачественных новообразований. Некоторые из них обладают иммуносупрессивными свойствами (метотрексат, цитарабин и др.). В настоящее время уточняются клеточные механизмы действия известных антиметаболитов и ведется направленный поиск новых соединений этой группы.
Ниже представлен список антиметаболитов в формате "торговое наименование / действующе вещество":
5-Фторурацил-Эбеве / Фторурацил (Phthoruracilum)
Алексан / Цитарабин (Cytarabinum)
Алимта® / Пеметрексед (Pemetrexedum)
Атрианс / Неларабин (Nelarabinum)
Вайдаза / Азацитидин (Azacitidinum)
Веро-Кладрибин / Кладрибин (Cladribinum)
Веро-Метотрексат / Метотрексат (Methotrexatum)
Веро-Флударабин / Флударабин (Fludarabinum)
Гемзар™ / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемита / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемтаз / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцекс / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцитабин / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцитабин медак / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцитабин Плива / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцитабин-Актавис / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцитабин-Рус / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцитабин-Тева / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцитабин-Эбеве / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцитабина гидрохлорид / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцитар / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцитера / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гемцитовер / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Гидреа™ / Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamidum)
Гидроксикарбамид медак / Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamidum)
Гидроксикарбамид-ЛЭНС / Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamidum)
Гидроксиуреа / Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamidum)
Дакоген / Децитабин (Decitabinum)
Зексат / Метотрексат (Methotrexatum)
Кабецин / Капецитабин (Capecitabinum)
Капецитабин / Капецитабин (Capecitabinum)
Капецитабин-ТЛ / Капецитабин (Capecitabinum)
Капецитовер / Капецитабин (Capecitabinum)
Кселода® / Капецитабин (Capecitabinum)
Ланвис® / Тиогуанин (Tioguaninum)
Лейкладин / Кладрибин (Cladribinum)
Меркаптопурин / Меркаптопурин (Mercaptopurinum)
Меркаптопурина таблетки 0,05 г / Меркаптопурин (Mercaptopurinum)
Метортрит / Метотрексат (Methotrexatum)
Метотрексат / Метотрексат (Methotrexatum)
Метотрексат (Эмтексат) / Метотрексат (Methotrexatum)
Метотрексат для инъекций / Метотрексат (Methotrexatum)
Метотрексат для инъекций 0,005 г / Метотрексат (Methotrexatum)
Метотрексат Лахема / Метотрексат (Methotrexatum)
Метотрексат натрия / Метотрексат (Methotrexatum)
Метотрексат-ЛЭНС / Метотрексат (Methotrexatum)
Метотрексат-РОНЦ® / Метотрексат (Methotrexatum)
Метотрексат-СЗ / Метотрексат (Methotrexatum)
Метотрексат-Тева / Метотрексат (Methotrexatum)
Метотрексат-Эбеве / Метотрексат (Methotrexatum)
Онгецин / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Пури-Нетол® / Меркаптопурин (Mercaptopurinum)
Тейсуно / Тегафур/ Гимерацил/ Отерацил (Tegafurum/Gimeracilum/Oteracilum)
Толгецит / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Томудекс / Ралтитрексид (Raltitrexidum)
Трексан / Метотрексат (Methotrexatum)
Тутабин / Капецитабин (Capecitabinum)
УФТ™ / Тегафур + Урацил (Tegafurum+Uracilum)
Фивофлу / Фторурацил (Phthoruracilum)
Флугарда® / Флударабин (Fludarabinum)
Флудара® / Флударабин (Fludarabinum)
Флударабин / Флударабин (Fludarabinum)
Флударабин-Актавис / Флударабин (Fludarabinum)
Флударабин-Тева / Флударабин (Fludarabinum)
Флударабин-Эбеве® / Флударабин (Fludarabinum)
Флударабина фосфат / Флударабин (Fludarabinum)
Флуоро-урацил Рош / Фторурацил (Phthoruracilum)
Флутотера® / Флударабин (Fludarabinum)
Фторафур® / Тегафур (Tegafurum)
Фторурацил / Фторурацил (Phthoruracilum)
Фторурацил-Дарница / Фторурацил (Phthoruracilum)
Фторурацил-ЛЭНС® / Фторурацил (Phthoruracilum)
Фторурацил-РОНЦ® / Фторурацил (Phthoruracilum)
Фторурацил-Тева / Фторурацил (Phthoruracilum)
Фторурацила раствор для инъекций 5% / Фторурацил (Phthoruracilum)
Цитарабин / Цитарабин (Cytarabinum)
Цитарабин-ЛЭНС® / Цитарабин (Cytarabinum)
Цитастадин® / Цитарабин (Cytarabinum)
Цитогем® / Гемцитабин (Gemcitabinum)
Цитозар® / Цитарабин (Cytarabinum)
Цитостадин / Цитарабин (Cytarabinum)
Эветрекс / Метотрексат (Methotrexatum)
Внимание: данная информация может не являться актуальной на момент прочтения. Актуальные версии РЛС всегда ищите в упаковке с препаратом.
Запрещено использование материалов сайта без консультации со специалистом.
